Comprensión de la ELA: Mutaciones genéticas y genes clave implicados. Descifrando la ELA: Mutaciones genéticas que impulsan la enfermedad y terapias emergentes.
- Dr Libero Oropallo
- 27 abr
- 3 Min. de lectura
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las neuronas motoras. Si bien la mayoría de los casos son esporádicos, hasta un 10 % son hereditarios, impulsados por mutaciones genéticas hereditarias. Identificar estos defectos genéticos es crucial para el diagnóstico temprano y las terapias dirigidas.
Descifrando la ELA: mutaciones genéticas que impulsan la enfermedad y terapias emergentes
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo devastador caracterizado por la pérdida progresiva de neuronas motoras. Si bien aproximadamente el 90 % de los casos son esporádicos, hasta el 10 % son hereditarios, impulsados por mutaciones genéticas hereditarias. Comprender estos factores genéticos es clave para el diagnóstico temprano, el tratamiento personalizado y el desarrollo de terapias dirigidas.
Paisaje genético de la ELA
Esporádico vs. Familiar
La ELA familiar (ELAf) representa aproximadamente el 10% de los casos; las mutaciones en genes de ELA conocidos explican aproximadamente el 76% de los casos de ELAf y aproximadamente el 25% de los casos de ELA esporádica.
Principales genes culpables
C9orf72 : Las expansiones de repeticiones de hexanucleótidos aquí son la causa más común de fELA, lo que conduce a focos de ARN tóxicos y proteínas repetidas de dipéptidos.
SOD1 : Las mutaciones en la superóxido dismutasa 1 alteran la defensa contra el estrés oxidativo, lo que representa aproximadamente el 20 % de los casos de ELA f.
TARDBP (TDP-43) : Las mutaciones sin sentido causan agregación de la proteína TDP-43, un sello distintivo en aproximadamente el 3-5 % de los casos de ELA f y aproximadamente el 1 % de los casos de ELA esporádica.
FUS : Las mutaciones de FUS provocan una mala localización de la proteína de unión al ARN en aproximadamente el 2 al 4 % de los casos de ELA f.
Genes menos frecuentes pero significativos
OPTN y VCP también contribuyen a la ELA familiar y esporádica, afectando la autofagia y la homeostasis proteica.
Genes emergentes de ELA como TBK1, SQSTM1, PFN1 y UBQLN2 amplían nuestra comprensión de los factores de riesgo hereditarios.
Del descubrimiento genético a las terapias dirigidas
Terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO). Comprensión de la ELA: Mutaciones genéticas y genes clave involucrados. Descifrando la ELA: Genet
Tofersen (Qalsody™) : el primer ASO aprobado por la FDA para el tratamiento de la ELA SOD1. Reduce la síntesis de la proteína SOD1 mutante al atacar el ARNm de SOD1, lo que retarda la liberación de neurofilamentos y el daño neuronal.
Terapia génica e interferencia del ARN
Los ensayos clínicos en curso están probando ASO y RNAi contra repeticiones C9orf72, TARDBP y mutaciones FUS, con el objetivo de reducir los agregados tóxicos de ARN/proteína.
Enfoques de la medicina de precisión. Comprensión de la ELA: Mutaciones genéticas y genes clave implicados.
Los paneles de pruebas genéticas que cubren entre 4 y 54 genes de ELA permiten una evaluación de riesgos personalizada y la correspondencia de ensayos; el 50 % incluye el análisis de C9orf72, lo que refleja su prevalencia.
Hacia la detección temprana y la atención personalizada
Detección genética temprana
Identifica a las personas en riesgo antes de la aparición de los síntomas y orienta el seguimiento y las intervenciones en el estilo de vida.
Ensayos basados en biomarcadores
Los niveles de luz del ctDNA y del neurofilamento sirven como biomarcadores para rastrear la respuesta al tratamiento en tiempo real.
Integración multiómica
Combinando la genómica con la transcriptómica y la proteómica para construir modelos integrales de enfermedades y refinar objetivos terapéuticos.
Diagnóstico mejorado por IA
Los algoritmos de aprendizaje automático aceleran la interpretación de variantes y predicen la progresión de la enfermedad basándose en perfiles de mutación.
📚 Fuentes
Las mutaciones en genes conocidos de ELA explican aproximadamente el 76% de los casos de ELA f y aproximadamente el 25% de los casos de ELA esporádica; los genes principales son C9orf72, SOD1, TARDBP y FUS.
Las mutaciones sin sentido de TARDBP se agrupan en el exón 6 y causan patología TDP-43 en aproximadamente el 3 al 5 % de los casos de ELA flácida.
Revisión reciente que resume más de 40 genes de ELA y objetivos de terapia genética (C9orf72, SOD1, FUS, TARDBP, ATXN2).
Aprobación de la FDA de Tofersen para ELA-SOD1 basada en la reducción de la luz del neurofilamento.
Paneles de pruebas genéticas clínicas de ELA (4 a 54 genes; el 50 % incluye C9orf72).
Comentarios