KRAS, la proteina "maledetta" del cancro oggetto di ricerca per le cure moderne

Quando una cellula subisce una mutazione in un proto-oncogene (un gene che normalmente regola la crescita e la divisione cellulare) che diventa un oncogene, può iniziare a trasformarsi in una cellula tumorale. Se il sistema immunitario rileva la cellula mutata ed è in grado di eliminarla, o se la cellula stessa individua l'errore e si suicida, non rappresenterà alcuna minaccia. Ma se questa mutazione è accompagnata da altri cambiamenti nel genoma della cellula che bloccano l'apoptosi, o suicidio cellulare, e permettono che il sistema immunitario non se ne accorga, allora insorgerà il cancro. Uno degli oncogeni che subisce frequentemente mutazioni in vari tumori, tra cui il cancro al polmone, al colon-retto e al pancreas, è KRAS (abbreviazione di oncogene omologo del sarcoma del ratto del virus di Kirsten).

la proteina "maledetta" del cancro oggetto di ricerca per le cure moderne

Un obiettivo prioritario da 40 anni

La proteina codificata da questo gene fa parte della famiglia delle oncoproteine RAS (HRAS, NRAS e KRAS). Dei tre, il gene KRAS è maledetto, poiché è quello che subisce le mutazioni più frequentemente nei tumori: è presente in circa 1 paziente su 4. Per questo motivo, è uno dei principali bersagli terapeutici nella lotta contro questa malattia fin dalla sua scoperta nel 1982. Le mutazioni nella proteina KRAS sono concentrate in una delle sue molecole costituenti, l'amminoacido 12 (anche se possono verificarsi anche negli amminoacidi 13 e 61) e innescano l'attivazione permanente della proteina. Di conseguenza, vengono attivate più di 10 cascate di segnalazione coinvolte nella proliferazione del tumore e nelle metastasi. Fin dalla sua scoperta, sono state studiate molteplici strategie per cercare di bloccare l'attività del KRAS mutato, ma farlo direttamente si è rivelato molto complesso, sia per le caratteristiche proprie della proteina, sia per l'elevata tossicità generata dai farmaci. Per questo motivo, l'approvazione degli inibitori del KRAS come trattamento è stata ritardata di quattro decenni.

Arrivano finalmente i primi farmaci

Nel maggio 2021, il primo inibitore del KRAS ha ricevuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Agisce specificamente contro la mutazione KRASG12C per il trattamento del cancro al polmone ed è commercializzato con il nome commerciale Sotorasib (AMG510). Mesi dopo, nel gennaio 2022, anche l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha dato la sua approvazione al Sotorasib. Inoltre, la FDA sta valutando l'approvazione di un altro inibitore contro la stessa mutazione, l'Adagrasib (MRTX 849), che potrebbe essere commercializzato a breve. La mutazione G12C (che consiste nel trasformare l'amminoacido glicina in posizione 12 in cisteina) è la più frequente nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule con KRAS mutato, che rappresentano circa il 13% di tutti i pazienti affetti da questo tipo di tumore. È presente anche in alcuni pazienti affetti da tumore del colon-retto e del pancreas, sebbene in una percentuale molto più piccola. Attualmente sono in corso più di 100 sperimentazioni cliniche su pazienti affetti da tumore al polmone e al colon-retto per testare farmaci che bloccano il KRAS o proteine correlate alla sua attività. Uno dei bersagli rilevanti per l'inibizione dell'effetto di questa oncoproteina è il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che è il mitogeno responsabile dell'attivazione di KRAS. O, per dirla in altro modo, il segnale che attiva la proteina.

Obiettivi alternativi

Sebbene la proteina KRAS mutata abbia rappresentato un bersaglio difficile dal punto di vista farmacologico (e sia stata addirittura considerata inaccessibile per diversi decenni), le proteine correlate alla sua attivazione sono state oggetto di numerosi studi come bersagli alternativi e più accessibili. Questi studi hanno ampliato l'arsenale di farmaci sperimentali per inibire questa oncoproteina letale e i suoi collaboratori. Inibitori delle proteine coinvolte nell'attivazione di KRAS. SHP2 è una fosfatasi (un tipo di enzima) nota per favorire la sopravvivenza delle cellule tumorali. Sebbene gli inibitori sviluppati contro questa molecola abbiano dimostrato un'efficacia limitata come trattamento singolo, la loro associazione con terapie mirate ad altre proteine ne ha migliorato l'efficacia. Un'altra molecola oggetto di studio è la SOS1, che svolge un ruolo chiave nell'attivazione del KRAS. La sua inibizione diminuirebbe l'attività della proteina e favorirebbe la remissione della crescita tumorale. Inibitori delle proteine attivate da KRAS. KRAS attiva le vie di segnalazione cellulare che consentono alle cellule tumorali di sopravvivere, proliferare e invadere altri tessuti (metastasi). Bloccando questi percorsi mediante l'inibizione di alcune delle proteine coinvolte, come ERK o mTOR, si potrebbe controllare l'attività protumorale di KRAS. In altre parole, se attaccassimo i direttori o i messaggeri di KRAS potremmo annullarne l'effetto. Ma, proprio come nei film d'azione, quando il protagonista cerca di disinnescare una bomba, deve fare attenzione al cavo che sta per tagliare. Il blocco delle proteine coinvolte nella segnalazione KRAS può avere effetti collaterali significativi, poiché queste proteine sono importanti anche in altri processi fisiologici.

La lotta continua

La sfida principale attuale è migliorare l'efficacia degli inibitori già sviluppati. Combinandoli tra loro o con diversi farmaci antitumorali, si potrebbe non solo progettare terapie più efficaci, ma anche prevenire la resistenza ai farmaci che si verifica quando si utilizza un singolo agente terapeutico. Un'altra sfida fondamentale è quella di trovare nuovi inibitori in grado di silenziare KRAS, indipendentemente dalla sua specifica mutazione. Una delle strategie terapeutiche più promettenti è l'immunoterapia, ovvero l'impiego del sistema immunitario del paziente per attaccare le cellule tumorali portatrici di una o più mutazioni. È il caso dei vaccini, sui quali abbiamo lavorato anche nel nostro gruppo di ricerca, o della terapia con cellule T (CART), che prevede la riprogrammazione dei globuli bianchi del paziente per attaccare selettivamente le cellule maligne. Infine, la terapia genica basata sulla tecnologia CRISPR/Cas9, volta a silenziare o riparare il gene mutato, potrebbe mettere a repentaglio anche questa sfuggente oncoproteina. Lo sviluppo di farmaci efficaci per bloccare il KRAS e le vie di segnalazione correlate rappresenterà una pietra miliare importante nel trattamento di numerosi tumori. Potrebbe addirittura curare alcuni tumori che attualmente hanno una prognosi infausta, come il cancro al pancreas.